里程碑！美国首次使用CRISPR基因编辑治疗遗传性疾病患者丨医麦猛爆料
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2019年7月30日/医麦客 eMedClub/--上周，作为CRISPR领域三大上市公司之一的Editas Medicine，引来了强势围观。
该公司与合作伙伴艾尔建(Allergan)宣布启动CRISPR疗法AGN-151587 (EDIT-101)的I/II期临床试验。这项临床试验将是全球首个基于CRISPR的在体研究，以治疗罕见遗传性视网膜疾病。预计第一例患者将在今年下半年接受治疗。
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而现在，三巨头之一的CRISPR Therapeutics创下了另一个第一。
该公司表示，与合作伙伴福泰(Vertex)发起的I/II期临床试验中，第一名美国镰状细胞病(SCD)患者接受了CTX001的治疗。在美国，这也是首次将CRISPR疗法用于治疗遗传性疾病，成为CRISPR治疗史上的另一里程碑。
CTX001是一种自体的、CRISPR/Cas9基因编辑的造血干细胞疗法，正在进行针对输血依赖性β地中海贫血(TDT)和严重镰状细胞病(SCD)的I/II期临床试验。
值得注意的是，正在欧洲进行的I/II期临床试验是首个由制药公司发起的CRISPR临床试验，并且是欧盟批准的首个。
今年2月，第一名TDT患者在德国的I/II期临床研究中接受了CTX001治疗，这标志着该公司首次在临床试验中使用CRISPR/Cas9疗法。根据近日更新的数据，第一例接受CTX001治疗的患者在治疗后超过4个月仍然不依赖输血。
根据计划的进展，CRISPR Therapeutics预计将在2019年末获得初步的安全性和有效性数据。
美国首例遗传性疾病患者接受治疗
去年4月，美国宾夕法尼亚大学的研究团队宣布，已经启动了基于CRISPR治疗癌症的临床试验。两名癌症患者接受了CRISPR/Cas9基因编辑改造过的T细胞疗法的治疗，其中一名患有多发性骨髓瘤，另一名患有肉瘤。这标志着CRISPR基因编辑技术首次登上美国临床。
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CRISPR赋予了人类一把“基因魔剪”，可以精准容易地编辑任何基因。除了癌症以外，这一基因编辑技术有望提供一系列遗传性疾病，例如逆转失明和聋哑症状的新方法。CRISPR技术远超我们的想象，必将带领我们走得更远。
而现在，美国医生第一次使用强大的CRISPR基因编辑技术来治疗患有遗传性疾病的患者。
据美国国家公共广播电台(NPR)报道，在临床试验中接受CTX001治疗的首例美国患者是34岁的维多利亚·格雷(Victoria Gray)，她来自美国密西西比州，患有镰状细胞病(SCD)。
本月早些时候，医生将超过20亿个编辑好的细胞注入格雷体内，她称之为“超级细胞”。
▲ 34岁的维多利亚·格雷(Victoria Gray)成为这一历史性事件的见证者（图片来源：NPR）
镰状细胞病影响着全世界数百万人。在美国大约有10万人，其中大多数人，如格雷，都是非洲裔美国人。遗传缺陷导致骨髓产生缺陷蛋白质，使血细胞呈镰状，坚硬和粘稠。变形的细胞卡在血管内，不能正常携带氧气，导致许多衰弱症状，并且通常最终导致生命缩短的并发症。
“这太可怕了，”格雷说。“当你不能走路或举起勺子喂自己时，会变得非常困难。”
参与这一试验意味着格雷有可能获得“重生”，实现一次性治愈SCD的愿景，同健康人一样度过余生。
但是，医生可能需要几个月的时间才能发现基因编辑细胞是否产生有益水平的蛋白质的最初迹象，甚至更长时间才知道细胞是否能改善患者的健康状况。而且可能需要很多年才能知道这些好处是否会持续一生。
▲ HCA Healthcare位于纳什维尔的TriStar百年医疗中心是美国、加拿大和欧洲八个为该CRISPR研究招募患者的站点之一，格雷在那里接受了治疗（图片来源：NPR）
该试验最终将招募45名年龄在18至35岁之间的患者。
其他医生、科学家和生物伦理学家也受到鼓舞。“这是医学界一个激动人心的时刻。CRISPR有望改变人类基因组，并开始直接解决基因疾病，”芝加哥大学(University of Chicago)生物伦理学家劳里•佐洛斯(Laurie Zoloth)表示。但佐洛斯也很谨慎。她担心，这项研究和其他使用CRISPR的研究还没有经过美国国立卫生研究院(NIH)召集的外部专家小组的额外审查。
“这是一种全新的技术，”佐洛斯说。“它似乎在动物身上非常有效，在培养皿上也非常有效。它在实际人类中是如何工作的完全未知。所以有很多未知因素。这会让你更难受。”
格雷的医生Haydar Frangoul博士承认实验性治疗总是有风险的。但是他说，在FDA和其他咨询小组的密切审查下，这项研究将会进行得非常缓慢和仔细。
他说：“我们对如何以非常系统的方式进行这项试验非常谨慎，以便仔细监测患者是否有任何与治疗相关的并发症。”
就格雷而言，她说她理解风险。她知道这项研究是第一步，其他病人可能只能在几年后看到益处。她说：“这给了我希望，如果它没有给我别的东西的话。”
CRISPR疗法对抗两种遗传性血红蛋白病
遗传性血红蛋白病β地中海贫血和镰状细胞病(SCD)都是由编码血红蛋白关键成分的β-珠蛋白(β-globin)亚基突变引起的，这导致患者自身的成人血红蛋白(HbA)异常。
目前，这两种疾病都需要终生治疗，可能导致需要定期输血、疼痛症状和长期住院，并且都会导致预期寿命缩短。或者，骨髓移植是目前广泛开展的治愈方式，但由于配型难以及移植排斥等问题，只有一部分患者能从中获益。
▲ β-地中海贫血和镰状细胞病（图片来源：CRISPR Therapeutics）
不同于靶向导致疾病的缺陷基因，CTX001通过切割一种抑制胎儿血红蛋白(HbF)表达的BCL11A基因起作用。HbF是一种在出生前存在于所有人体内的天然血红蛋白形式，可替代β地中海贫血和SCD患者的患病血红蛋白，减轻或消除症状。在体外，CTX001通过电穿孔引入患者自体造血干细胞，然后回输到患者体内，可以产生含有高水平HbF的红细胞。
▲ CTX001治疗流程（图片来源：CRISPR Therapeutics）
通常，HbF水平在出生前的几个月开始下降，而成人血红蛋白(HbA)水平增加。由于仅HbA含有β-地中海贫血或SCD患者血红蛋白缺陷的成分，这些患者一旦出现血红蛋白转换，就会在出生后几个月内开始出现症状。
▲ 通常在出生前后几个月，HbF逐渐被HbA替代（图片来源：CRISPR Therapeutics）
有一部分罕见的个体会在成年期继续表达HbF，这是一种被称为遗传性胎儿血红蛋白持续存在症(HPFH)的良性疾病。如果β-地中海贫血和SCD患者同时患有HPFH，那么他们症状减轻，或根本没有症状，因为HbF可以替代患病的HbA。
类似策略，不同公司
利用基因编辑改造自体造血干细胞以提高HbF表达的策略，许多公司也已加入相关基因疗法的研发。
邦耀生物拥有基因治疗地中海贫血项目，具有很大的临床转化潜力。今年3月，国际著名学术期刊Nature Medicine在线发表了邦耀科学家吴宇轩研究员等人的研究成果。该研究证实通过CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术有望彻底根治由β-珠蛋白突变引发的系列遗传疾病。
博雅辑因进展最快的ET-01项目，正在开发用于β地中海贫血的治疗。临床前研究证明了该方法的可行性。目前，该公司针对ET-01项目的GMP生产车间及相关设施已在广州落地建设。该项目有望率先进入临床研究阶段。
Sangamo Therapeutics基于上述策略，使用锌指蛋白酶(ZFN)基因编辑技术治疗β-地中海贫血。
今年4月，Sangamo与合作伙伴赛诺菲公布了候选产品ST-400用于TDT的早期数据，数据处于相当早期，但或是ZFN技术离体编辑细胞基因组能力的坚实概念验证。
第一例TDT患者接受了ST-400治疗，数据显示成功编辑了负责该疾病的基因。输注后，患者表现出血红蛋白水平升高，并在短暂(约2周)接受定期输血后，不依赖输血。患者经历了严重但短暂的过敏反应，该反应与产品中的冷冻保护剂有关。这似乎是个体反应而不是与治疗有关。
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随着基于CRISPR等基因疗法如火如荼的开发，病毒载体的制造已经成为基因治疗公司面临的最大挑战之一。为此，国内GMP质粒、病毒载体的CDMO企业也逐渐兴起，其中宜明细胞就是代表性的CDMO企业之一。
其位于济南的GMP病毒载体CDMO平台已经开始提供代工服务，多个GMP病毒载体订单正在有序的生产。该公司的核心团队拥有多年欧美GMP产品研发生产背景以及病毒载体研发生产经验，随着近期其全新C+A级GMP厂房的投入使用，以及预计在2020年初，陆续启动的青岛、重庆、广州等多个GMP病毒载体制备基地，或将解决目前国内细胞治疗及基因治疗企业所面临的病毒载体的制造难题，进一步推动国内细胞及基因治疗产业的发展。
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结语
CRISPR使科学家能够对DNA进行非常精确的改变，从而增加了预防和治疗多种疾病的新希望。未来，CRISPR技术有很多潜在用途，不仅仅是血液病和癌症。
或许，我们才处于见证历史的开端。
参考出处：
http://www.crisprtx.com
http://www.edigene.com
https://finance.yahoo.com/news/crispr-therapeutics-provides-business-reports-200100539.html
https://www.npr.org/sections/health-shots/2019/07/29/744826505/sickle-cell-patient-reveals-why-she-is-volunteering-for-landmark-gene-editing-st
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